Az Epstein-Barr Vírus okozta fertőzések patogenézise és patobiológiája

Az EBV szokványosan a nyálmirigyek szekrétumaival, vagyis a nyál útján terjed. Az EBV általában a szájon keresztül jut a szervezetbe, és a produktív fertõzés a száj-garatüregben zajlik. A klasszikus nézet alapján a vírus megfertõzi a száj-garatüreg és a nyálmirigyek hámsejtjeit majd leválik ezekrõl a sejtekrõl. Korábban úgy gondoltuk, hogy a B-sejtek az után fertõzõdhetnek, hogy kapcsolatba kerülnek a fertõzött hámsejtekkel, az újabb kutatások azonban arra utalnak, hogy a limfociták a mandulák kriptáiban közvetlenül is fertõzõdhetnek. Ma már kevesen vitatják, hogy az EBV által elsõdlegesen fertõzött sejtek a B-limfociták, ugyanis infekciós mononukleózisban szenvedõ betegek manduláinak kiterjedt vizsgálata azt igazolta, hogy a fertõzött B-sejtek expresszálják a lítikus antigént olyan esetekben is, amikor a felszíni nyálkahártya sejtjeinek fertõzése nem mutatható ki. Ennek alapján valószínûsíthetõ, hogy az EBV elõször a B-sejteket fertõzi meg a mandulák kriptáiban ott, ahol a felszíni nyálkahártya károsodott és a vírus a limfocitákat közvetlenül eléri. A vírus azután a véráram útján terjed. Az EBV a B-limfocitákba a CD21 receptor segítségével jut be. CD21 receptorok találhatók a B-sejtek és az orr-garatüreg hámsejtjeinek felszínén. A B-sejtek felszínén elhelyezkedõ CD21 receptorok nem csak az EBV-t fölismerõ molekulák, hanem a C3d komplement-komponens receptoraiként is szolgálnak. Az MHC (major hisztokompatibilitási komplex) II-es osztály molekuláit a B-sejtek felszínén másodlagos receptorokként tartjuk számon. A hámsejtek EBV fertõzése vírusreplikációt eredményez, melynek következménye a virionok produkciója. Ha egy B-sejt Epstein-Barr vírussal fertõzõdik, transzformálódik, és határozatlan ideig proliferál. Az EBV által transzformált B-sejtek immunglobulint termelnek és szekretálnak, és e sejteknek csak kis hányada fog vírusokat termelni.
A B-sejtek fertõzése kezdetben teljes látens génexpressziót, sejtaktivációt és sejtproliferációt eredményez, ami amplifikálja a fertõzött sejtek számát a behatolás helyén. Ezek a B-limfoblasztok már az infekciós mononukleózis lefolyásának korai szakaszában is kimutathatók a keringésben, azaz a perifériás vérben, vagyis az egész szervezetben. A fertõzött B-sejtek jelenléte a keringésben masszív T-sejt választ indukál, és ez a T-sejtes válaszreakció egyedi módon jellemzi az infekciós mononukleózist.
Amint a vírus a sejten belülre kerül, nukleáris proteinek egész sorát kezdi expresszálni (közös nevükön EBV nukleáris antigének: EBNAs), melyek viszont aktiválják az EBV által kódolt látens membrán-proteineket (LMPs) és más olyan génproduktumokat, melyek a B-sejtek növekedésének szabályozásáért felelõsek, egyúttal kis EBV RNS-ek is expresszálódnak. Az eseményeknek ez a sorrendje idézi elõ a B-sejtek transzformációját és immortalizációját, ami a B-sejtek EBV-fertõzésének fenotípusos jellemzõje. Az EBV által transzformált B-sejtek mind in vivo, mind in vivo erõteljesen proliferálnak, miközben maga az EBV a progenitor sejtek magjában episzóma formában marad. A sejtes immunitás az EBV fertõzés szabályozásában fontosabb, mint a humorális immunválasz. A fertõzés kezdeti szakaszában a szuppresszor T-sejtek, a természetes ölõ sejtek (natural killer cell) és a nem specifikus citotoxikus T-sejtek fontos szerepet játszanak az EBV által megfertõzött B-sejtek proliferációja meggátlásának szabályozásában, azonban néhány EBV által fertõzött B-sejt megszökik e szabályozás elõl, aminek a sejt élethossziglani perzisztálása, vagyis halhatatlansága lesz a következménye. Infekciós mononukleoózisban a T-sejtek aktivációs markereinek koncentrációja és az interferon-koncentráció a szérumban nagy.
Az infekciós mononukleózis tüneteit nem a vírusok által fertõzött B-sejtek okozzák direkt formában, a jellemzõ tünetek immunpatológiai történések eredményei. A tünetekért felelõs immunválasz fõ komponensei a CD8 pozitív T-sejtek, és kisebb részben a CD4 pozitív T-sejtek valamint a természetes killer (NK) sejtek masszív citokin-produkciója. Az EBV által fertõzött B-sejtek proliferációja és expanziója a reaktív T-sejtek proliferációjával és expanziójával együtt idézik elõ az infekciós mononukleózisra jellemzõ nyirokszövet-hiperpláziát, a limfocitózist és a nyirokcsomók megnagyobbodását. A B-sejtek poliklonális aktivációja a gazdaszervezet sejtjei és a vírusfehérjék ellen termelt antitestek megjelenését eredményezi. Az infekció mononukleózis heveny szakában a perifériás vér minden századik B-sejtje fertõzõdött az EB vírussal. A betegségbõl történõ gyógyulást követõen ez az arány jelentõsen lecsökken: 1 millió vizsgált B-sejt közül csak 1–50 bizonyul fertõzöttnek.
Az infekciós mononukleózisban a CD4 pozitív és CD8 pozitív T-sejtek aránya megváltozik: a CD4+ T-sejtek aránya csökken, míg a CD8+ T-sejtek aránya – e sejtek jelentõs klonális expanziója következtében – jelentõsen növekszik és az egészségesekben észlelt viszonyokhoz képest a sejtek aránya „megfordul”. A heveny fertõzés során a CD8+ T-sejtek több, mint 40 százaléka az EBV antigénjei ellen hadakozik.
A fertõzés késõbbi szakaszában olyan HLA-függõ citotoxikus T-sejtek jelennek meg, melyek fölismerik az EBV nukleáris antigénjeit (EBANs) és a látens membránproteineket (LMPs) és elpusztítják az EBV által megfertõzött sejteket. Vizsgálatok igazolták, hogy az EBV szaporodása során expresszálódó egyik késõi gén, a BCRF1 az interleukin-10 homológja, és – legalább is in vitro – gátolja a mononukláris sejtek interferon-termelését.
Ha a T-sejtes immunitás gátolt vagy hiányos, az EBV által fertõzött B-sejtek könnyen proliferálhatnak. Amikor az EBV limfómához társul, a vírus okozta sejtproliferáció a malignus betegség kialakulásához vezetõ többlépcsõs folyamatnak csak egyik lépcsõfokát jelenti.
Számos EBV-t tartalmazó daganatban az LMP-1 hasonlít a tumornekrózis faktor receptorcsalád egyes tagjaira (például a CD40 receptorra), miáltal a tumorsejtek számára növekedési és proliferációs szignált jelent.
A gazdaszervezet heveny EBV fertõzésre adott válasza erõteljes és összehangolt celluláris és humorális immunválaszban nyilvánul meg. A humorális immunválasz fontos elemei a víruskapszid és az EBV nukleáris antigénjei (EBNAs) ellen termelõdõ IgM és IgG antitestek. Ugyancsak ellenanyagok termelõdnek a birka vörösvérsejtek sejtfelszíni antigénjei ellen is. A birka vörösvérsejtek ellen irányuló ellenanyagokat heterofil antitesteknek nevezzük. Ezek a heterofil antitestek hasznos diagnosztikus teszt alapját képezik, mivel a betegek több mint 90 százalékában kimutathatók. Sajnos, a betegség kezdetén végzett vizsgálat nem mindig eredményes, ezért a diagnosztikából a heterofil antitestek meghatározása visszaszorulóban van. A heterofil antitestek megjelenése valószínûleg pusztán epifenoménnek tekinthetõ a gazdaszervezet védelmi válasza részérõl és eddig nem igazolódott, hogy bármely ismert vírusantigénnel szembeni kereszt-reaktivitásról lenne szó. A sejtes immunválaszban mind a természetes ölõ (NK) sejtek, mind az EBV-specifikus CD4+ és CD8+ T limfociták részt vesznek. A heveny EBV-fertõzés során a CD8+ T-limfociták expanziója a perifériás vérben nagy, aktivált sejtek fölszaporodásaként észleljük, ezeket a sejteket nevezzük a standard módon festett perifériás vérkenetben észlelhetõ morfológiájuk alapján “atípusos” limfocitáknak. Az erõteljes sejtes immunválasz citokinek fölszabadulásával jár. Ezek közül a citokinek közül a legfontosabbak a tumor nekrózis faktor, az interleukin-1 és az interleukin-6, melyek minden bizonnyal az infekciós mononukleózis számos klinikai jeléért és tünetéért is felelõsek. A betegség tüneteinek megjelenése után 4-6 hét elteltével az immunválasz mechanizmusai a betegek többségében már uralják az EBV-t hordozó B-sejtek proliferációját és a vírus megkezdi élethossziglani szimbiózisát a gazdaszervezettel. Az EBV okozta infekciós mononukleózis heveny szakának lezajlását követõen a vírust az egyébként tünetmentes, egészséges, humán immunhiány vírus 1-es típusára (HIV-1) nézve szeronegatív serdülõk és felnõttek tünetmentesen ürítik száj-garatûri váladékaikkal hátralévõ életidejük mintegy 15 százalékában. A vírusürítés szakaszos. Az adatok arra utalnak, hogy nem a hámsejtek, hanem a memória B-sejtek az EBV reservoirjai az emberi szervezetben. Ha a vizsgált egyéneket aciklovirral kezelik, a vírusürülés a nyálban megszûnik, de a vírus a B-sejtekben továbbra is perzisztál. A vírusürítés aránya szignifikánsan növekszik a sejtes immunitás defektusaiban szenvedõ betegekben, például a HIV-1 fertõzöttekben vagy szervtranszplantáció miatt immunszupprimáltakban.